必一运动Bsports官方网站入口 - 巨噬细胞免疫调节在促进糖尿病足溃疡愈合中
必一运动Bsports官方网站入口 - 巨噬细胞免疫调节在促进糖尿病足溃疡愈合中的新视角糖尿病是我国常见的慢性疾病,发病率高达12.8%,已构成亟待解决的重大公共卫生挑战。而糖尿病足溃疡(DFU)是一种严重并发症,致病机制错综复杂,在我国的发生率高达8.1%,不仅难以治愈,还伴随着极高的致残率、致死率以及复发率,对患者的身心健康构成了严重威胁。更为严峻的是,DFU的治疗成本高昂,占据了整个糖尿病医疗费用的大约三分之一,这无疑给患者的家庭带来了沉重的社会和经济压力1。
因此,DFU的治疗不仅关乎患者的生命质量,也是减轻家庭与社会负担的关键所在。本文将从溃疡愈合的机制说起,深入解析DFU的临床治疗方法。
巨噬细胞在常规伤口愈合中发挥着至关重要的作用,能够促进血管生成、胶原沉积和伤口愈合。相比正常的伤口愈合,糖尿病患者伤口愈合机制的核心差异在于M1型巨噬细胞的过度激活,以及巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型转化的障碍2。
在正常伤口中,巨噬细胞通过激活促炎表型来清除病原体和细胞碎片。随着炎症阶段的进展,巨噬细胞从促炎表型(M1)转变为促修复表型(M2)。M2型巨噬细胞通过分泌细胞因子和生长因子来刺激角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖、分化和迁移,直接或间接地调控修复过程2。
然而,在糖尿病患者的伤口中,高血糖、晚期糖基化终末产物、氧化应激和血管生成受损等因素扰乱了伤口的免疫微环境,导致巨噬细胞的表型失调以及数量、功能和表观遗传学的改变。因此,M1极化增强,从M1到M2的转变受到严重阻碍。这引起M2型巨噬细胞数量减少,M1/M2比例升高,从而导致释放的生长因子水平降低(图1)。同时,糖尿病微环境导致巨噬细胞对促炎细胞因子的敏感性增加,并刺激巨噬细胞分泌如白细胞介素-6(IL-6)、IL-1、基质金属蛋白酶9(MMP9)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子。这进一步加剧了M1型巨噬细胞极化和慢性炎症的恶性循环,导致炎症阶段停滞2。
总之,巨噬细胞失衡是DFU发病机制中最重要的环节之一,相关机制创造了一个炎性细胞因子过量的微环境,最终阻碍了成纤维细胞和角质形成细胞的迁移,延缓了伤口愈合2。
由此可见,对DFU的治疗可针对上述机制进行,即通过调节M1/M2巨噬细胞,重塑创面微环境,从而达到促进溃疡愈合的目的。
临床常用的DFU创面修复治疗包括各种类型敷料的应用、皮肤替代物、负压伤口疗法及皮片与皮瓣移植术等。而针对糖尿病足创面局部发病机制,即M1/M2巨噬细胞稳态失衡,靶向巨噬细胞表型的创面敷料是治疗DFU的新型手段。在我国,1.1类天然药物香雷糖足膏已于2023年获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,其可作用于巨噬细胞表型这一靶点,从而可作为DFU创面的治疗性敷料1。
香雷糖足膏通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体与下游炎症因子(IL-6、TNF-α、IL-1β)表达,抑制M1型巨噬细胞极化,并活化脂肪前体细胞分泌粒细胞集落刺激因子(G-CSF)与CXC基序趋化因子配体3(CXCL3),促进M2a / M2c型巨噬细胞极化(图2),从而控制创面炎症并快速进入增生期,达到促进溃疡愈合的作用1,3,4。
临床研究表明其效果显著:一项国际多中心III期临床研究结果显示,使用香雷糖足膏的患者在16周内有60.7%达到溃疡完全愈合,而对照组(亲水性纤维敷料,AQUACEL ®)患者溃疡完全愈合率仅35.1%(P = 0.0001)(图3)5。
此外,香雷糖足膏加速溃疡愈合。在香雷糖足膏治疗组中,中位人群愈合所需时间为98天,而在对照组中,由于治疗期间仅35.1%的患者(40例)溃疡愈合,因此中位愈合时间无法确定(图4)5。
DFU的辅助疗法如酶清创、蔗糖八硫酸盐敷料、高压氧疗、局部氧疗、胎盘衍生物、自体白细胞、血小板和纤维蛋白等也被用于促进足溃疡愈合6。此外,局部应用胰岛素也有文献报导促进创面愈合,仍需大规模临床研究验证疗效7。干细胞治疗DFU虽具潜力,但仍处探索阶段,效果不一,需在干细胞类型、给药方式及剂量上开展比较研究,以推动标准化治疗方案的形成,加速其临床转化进程8。
总之,临床应用广泛的传统疗法效果有限,而干细胞治疗等诸多新型疗法仍待进一步临床转化,香雷糖足膏是目前可及性较高的创新药,具有较高的疗效与安全性,是我国DFU患者的优选。
1.中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟. 糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024). 中华内分泌代谢杂志,2024,40(07):565-569.
6.施姝澎, 等. 《2023年国际糖尿病足工作组:促进糖尿病相关足溃疡愈合》指南解读. 中华糖尿病杂志,2023,15(11):1061-1067.
7.郑海龙,等.胰岛素局部应用对糖尿病足患者血清炎性因子、VEGF、氧化应激和创面组织β-catenin表达的影响[J].现代生物医学进展,2020,20(18):3558-3562.
8.林志琥, 等. 干细胞治疗糖尿病足创面的研究进展. 中华烧伤与创面修复杂志,2022,38(03):281-286.