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必一运动Bsports官方网站入口 - Nature子刊：浙大团队利用表观遗传构建“现货通用型”干细胞疗法然而，目前已有的基因编辑策略都聚焦于全部或部分敲除人白细胞抗原I型分子（HLA-I）的基因以避免激活T细胞，再敲入免疫抑制分子的基因抑制NK细胞活化。一方面，基因敲除和基因敲入会引起这些关键分子的DNA序列发生永久性改变，引入未知的安全隐患；另一方面，多重基因编辑不仅操作繁琐，且有可能导致目的基因组的不稳定。因此，需要探索更安全简便的“通用型”细胞构建策略。
该研究发现了一个对干扰素γ敏感的β2微球蛋白超级增强子（B2M-SE），是调节人间充质干细胞（MSC）HLA-I表达的关键调控因子。对MSC中的B2M-SE进行靶向表观遗传抑制，产生了一种新型通用型干细胞——GLOBES，可将细胞表面HLA-I的表达降低至不足以激活同种异体T细胞的阈值，同时保持足以逃避自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒性的水平。在人源化小鼠模型中，经过表观遗传编辑的MSC通过逃逸免疫系统而显示出更好的生存能力，从而能够在急性肺损伤中发挥增强的治疗效果。因此，有针对性地对B2M-SE进行表观遗传抑制，可能有助于开发现货型同种异体细胞疗法。
研究团队通过ChIP-seq、RNA-seq等测序手段和生物信息学分析，首次在人间充质干细胞（MSC）的B2M基因附近发现一个精准调控HLA-I表达的促炎因子响应型超级增强子——B2M-SE。
针对B2M-SE进行表观遗传抑制，产生的新型通用型干细胞GLOBES（Goldilocks-Level Of B2M Expression MSC）在炎症微环境中将HLA-I表面表达量维持在“不高不低”水平（Goldilocks-level），即既不“高到”激活T细胞，也不“低到”激活NK细胞，使其处于免疫豁免状态。
在人免疫系统重建的小鼠模型里，GLOBES既不会引起初次免疫反应，也不会引起继发免疫反应，并且相较于未编辑的MSC，在未使用免疫的情况下，其在同种异体免疫系统中的存活时间延长3倍以上，长达40天以上。
不仅如此，GLOBES在人免疫系统重建小鼠的LPS致急性肺炎模型中展现了更强的生存优势和更好的再生修复效果。
以上研究揭示了同种异体干细胞移植后发生免疫排斥的表观调控新机制。不仅如此，通过生物信息学分析，该机制和靶点也广泛存在于其他种属和其他类型的细胞中。该通用型细胞构建策略的优势在于：
1）调控过程无需敲除任何基因，也无需过表达任何基因，即无需改变HLA基因的DNA序列，大幅增加了编辑后细胞的基因组稳定性和安全性；
该策略构建的细胞为同种异体细胞疗法提供了一种通用型种子细胞源，为进一步推动细胞治疗、造福于更多患者另辟蹊径。
良渚实验室/浙江大学博士后王飞、浙江大学城市学院医学院博士后李然、浙江大学2021级博士生徐婧怡等为论文共同第一作者，良渚实验室/浙江大学医学院柳华副教授、欧阳宏伟教授和浙江大学医学院附属第一医院邹晓晖研究员为论文共同通讯作者。
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